ABNO催化：胺类脱氢与一锅法合成酰胺

在有机合成中，氮氧自由基催化剂的名字通常与醇的氧化绑定在一起。但在酰胺键的构建和胺类化合物的转化中，ABNO（9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧基自由基，CAS：31785-68-9）及其衍生物所展现的能力，实际上覆盖了比醇氧化更宽的范围。从伯胺或仲胺的脱氢生成亚胺，到醇与胺直接氧化偶联合成酰胺，这条催化路径为含氮化合物的合成提供了另一种选择。

一、胺的需氧氧化：从胺到亚胺

将胺氧化脱氢为亚胺，是有机合成中的基础转化之一。亚胺作为亲电中间体，可以进一步参与还原胺化、加成反应或环化过程。传统的亚胺合成往往需要当量的氧化剂，或者依赖较为苛刻的反应条件。

2012年，Kanai团队报道了以Keto-ABNO（9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮 N-氧自由基）与CuBr组合的催化体系，在温和条件下实现了胺到亚胺的需氧氧化。该体系的关键在于ketoABNO较小的空间位阻和较高的氧化电位，使其能够与铜盐协同，以分子氧作为终端氧化剂驱动脱氢过程。反应的副产物仅为水，避免了当量氧化剂带来的废弃物问题。

这一方法的意义不仅在于亚胺的制备本身。由于亚胺中间体可以被原位捕获，该催化体系还可以延伸到仲胺的α-位直接官能团化——先氧化生成亚胺，再与亲核试剂发生碳-碳键形成，实现从胺出发的串联转化。

二、“一锅法”合成酰胺：醇与胺的直接偶联

酰胺键的构建是药物化学中高频出现的合成任务。常规做法通常需要先将羧酸活化为酰氯或活性酯，再与胺缩合。这条路线步骤较多，且活化试剂的使用往往伴随副产物和纯化负担。

Cu/ABNO催化体系提供了一条不同的路径：醇和胺在同一个反应体系中，以空气为氧化剂，直接完成氧化偶联生成酰胺。反应的逻辑是：ABNO/铜体系先将醇氧化为醛，醛与胺原位缩合形成亚胺或半缩醛胺中间体，再经进一步氧化转化为酰胺。整个过程无需分离醛中间体，也无需对羧基进行预活化。

Stahl团队开发了这一体系，并验证了其底物适用范围。苄醇与脂肪醇，搭配伯胺或仲胺，四种组合均可顺利进行，分别得到仲酰胺或叔酰胺。该反应对超过20种官能团表现出耐受性，并在15 mmol规模下以空气为氧化剂完成了验证。

一个值得关注的特点是催化剂的化学选择性。由于ABNO的空间位阻特征，该体系在伯胺和仲胺同时存在时，倾向于优先与伯胺发生酰胺化。对于含有多个胺基的底物，这种选择性可以减少保护-脱保护步骤的设计负担。此外，反应在温和条件下进行，两个反应伙伴中的手性中心均能得到保持。

三、催化体系的构成与工艺特点

Cu/ABNO催化酰胺偶联的体系相对简洁，主要由铜盐、ABNO 和适当的碱/配体组成。所有催化剂组分均可商业获得，无需特殊制备。反应以空气或氧气作为终端氧化剂，主要的副产物是水。

从工艺开发的角度，这套体系有几个值得留意的方面：

其一，氧化剂的选择降低了安全与环保负担。空气氧化避免了当量化学氧化剂的使用，后处理中无需处理大量含氧化剂残渣的废液。

其二，一锅法减少了分离步骤。传统酰胺合成中醛中间体的分离或不稳定问题被规避，反应从醇和胺直接推进到产物，缩短了操作链条。

其三，化学选择性为复杂底物提供了便利。伯胺优先于仲胺反应的特性，在含多胺底物的选择性修饰中具有实际价值。

四、与醇氧化体系的衔接

ABNO在胺氧化和酰胺偶联中的应用，与其在醇氧化中的角色一脉相承。醇氧化生成醛是酰胺偶联的前半程，胺脱氢生成亚胺则与酰胺形成共享了亚胺/半缩醛胺中间体这一化学逻辑。同一类催化剂能够在两条路径上运行，意味着在合成路线设计中，ABNO体系可以覆盖从醇到醛、从胺到亚胺、再到酰胺的连续转化，而不必在不同步骤之间切换催化体系。

对于正在优化含氮化合物合成路线的团队来说，Cu/ABNO催化的胺脱氢与酰胺偶联，提供了一个以空气为氧化剂、副产物清洁、且具有一定化学选择性的备选方案。它的价值不在于替代所有传统的酰胺合成方法，而在于为那些希望减少活化步骤、降低氧化剂废弃物的工艺场景，增加了一条可行的技术路径。