对硝基苯甲酸乙酯的硝化反应机理

对硝基苯甲酸乙酯的基本信息：

常用名称：对硝基苯甲酸乙酯 、4-硝基苯甲酸乙酯、Ethyl p-nitrobenzoate;

CAS NO：99-77-4

色谱纯度：≥99.0%

分子式：C9H9NO4

分子量：195.17

熔点：55-59 °C (lit.)

密度：1.3544 (rough estimate)

沸点：182 °C

主要功能：用于生产局部麻醉药苯佐卡因、丁卡因盐酸盐以及镇咳药退嗽。

一、引言：一个“被提前定位”的反应

对硝基苯甲酸乙酯本身已经带有一个强吸电子的硝基（-NO₂）。这个预先存在的取代基，从根本上决定了后续硝化反应的难易程度和发生位置。因此，研究它的硝化机理，不仅是学习一个具体的反应，更是深入理解芳香族亲电取代反应定位规律的经典范例。

二、反应概述：原料与产物

反应物：对硝基苯甲酸乙酯

硝化试剂：混酸（浓硝酸与浓硫酸的混合物）

主要产物：2,4-二硝基苯甲酸乙酯

反应式：

对硝基苯甲酸乙酯 + HNO₃/H₂SO₄ → 2,4-二硝基苯甲酸乙酯

三、核心机理：分步解析

硝化反应的本质是亲电取代（SEAr）。进攻试剂是硝鎓离子（NO₂⁺）。让我们一步步拆解这个过程。

第1步：硝鎓离子的生成

在混酸中，硫酸作为强酸，促使硝酸质子化并失水，生成关键的亲电试剂——硝鎓离子。

HNO₃ + 2H₂SO₄ → NO₂⁺ + 2HSO₄⁻ + H₃O⁺

第二步：分析苯环的电子分布（定位效应）

这是整个反应的核心所在。对硝基苯甲酸乙酯分子中，原有的对位硝基（-NO₂）是一个强吸电子基团，并且通过诱导效应和共轭效应，强烈地钝化苯环。

间位定位：-NO₂会使其邻位和对位的电子云密度显著降低，而使其间位的电子云密度降低得相对较少。因此，苯环上电子云密度相对较高的位置是间位。

空间位阻：虽然酯基（-COOEt）是间位定位基，但在此分子中，-NO₂的强钝化效应和定位效应占主导。两个邻位（相对于-NO₂）不仅电子云密度低，还受到酯基的空间位阻影响。

结论：亲电试剂（NO₂⁺）最有可能进攻的位置是原有硝基的间位，即苯环的2位和6位（由于对称性，2位和6位等价）。但考虑到酯基在1位，其邻位（2位和6位）存在一定空间位阻，因此进攻2位（即原有硝基的邻位、酯基的间位）是能量上最有利的途径。

第三步：亲电进攻与σ-络合物的形成

硝鎓离子（NO₂⁺）缓慢地进攻苯环上电子云密度相对较高的2位碳原子，形成一个带正电荷的、不稳定的中间体——σ-络合物或称为芳基正离子。

这个中间体之所以特别不稳定，是因为正电荷分布在苯环上，而强吸电子的-NO₂使得正电荷更加难以分散，从而大幅提高了σ-络合物生成和分解的活化能，导致反应比苯的硝化困难得多。

第四步：质子的脱去

σ-络合物迅速（对硝化步骤而言是迅速的）失去一个质子（H⁺），重新形成稳定的芳香环体系，生成最终产物——2,4-二硝基苯甲酸乙酯。脱去的质子与硫酸氢根（HSO₄⁻）结合，再生硫酸。

四、为何是2,4-二硝基产物？——定位规律的完美体现

从产物的名称“2,4-二硝基”就可以看出，新引入的硝基位于原有硝基（在4位）的邻位（2位）。这正是原有硝基间位定位效应的直接结果。

原有取代基：-NO₂（在4位）

定位效应：间位定位

可进攻位点：2位， 3位， 5位， 6位 （1位和4位已被占据）

2位和6位：是-NO₂的间位，电子云密度相对较高，是优势进攻位点。

3位和5位：是-NO₂的邻位，电子云密度较低，几乎不发生反应。

由于分子结构对称（4位被-NO₂占据），进攻2位或6位得到的是同一个产物。因此，主产物，即为2,4-二硝基苯甲酸乙酯。该产物结构可通过核磁共振（NMR）等分析手段轻松确认。

五、反应特点与注意事项

强钝化作用：由于-NO₂的强吸电子效应，对硝基苯甲酸乙酯的硝化反应比苯困难得多，需要更剧烈的反应条件（如更高的温度或更长的反应时间）。

高区域选择性：反应具有极高的区域选择性，几乎只生成一种单一产物，这是学习定位规律的理想案例。

应用价值：该反应是合成多取代苯衍生物的重要方法。2,4-二硝基苯甲酸乙酯本身可作为有机合成中间体，例如其硝基可以被还原为氨基，进而制备一系列精细化学品。

安全警告：硝化反应通常剧烈且放热，涉及强腐蚀性的混酸，必须在严格控制温度和充分安全防护的条件下进行，不适合非专业人士操作。、

对硝基苯甲酸乙酯的硝化反应，是芳香族亲电取代反应中钝化基团间位定位的教科书式例证。通过剖析其机理，我们能够深刻理解：

取代基的电子效应（吸电子/供电子）如何决定苯环的反应活性。

取代基的定位规律如何精确预测反应的主产物。

掌握这些基本原理，对于设计和预测复杂的有机合成路线具有至关重要的意义。