NICHD开发出靶向RNA复制酶的新冠抗病毒候选药物

美国国家儿童健康与人类发展研究所 (NICHD) 的研究人员开发了一种针对 SARS-CoV-2 成功复制所需的铁-硫簇合物的抗病毒候选药物。

作用基本原理

在宿主细胞中，SARS-CoV-2 依靠 RNA 复制酶确保其基因组的复制和基因的转录。 反过来，RNA 复制酶依赖铁-硫簇合物作为结构支持。 如果这些铁-硫簇合物可以被分解呢？ SARS-CoV-2 可以在关键的基因复制阶段被阻断。

为了探索这种可能性，NICHD 团队尝试用 TEMPOL（4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基）、一种稳定的氮氧自由基和一种有效的抗氧化剂在 RNA 复制酶上进行作用。研究人员推断，TEMPOL 可以氧化铁硫簇合物，导致它们降解。

研究成果

在之前的研究中，研究人员使用 TEMPOL 来开发测试铁硫簇合物对氧化降解的敏感性。 事实上，这项研究表明 TEMPOL 可以防止细胞培养模型中的冠状病毒复制。 然而，针对的是不同的酶。在由 NICHD 的研究员 Tracey A. Rouault 医学博士领导的一项新研究中，研究人员针对的是 RNA 复制酶，即相关的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp)。 他们首先测试 SARS-CoV-2 RNA 复制酶（特别是该酶的 nsp12 亚基）是否确实需要铁硫簇合物作为结构支持。研究人员确定，RNA 复制酶需要两个铁硫簇合物才能发挥更好功能。 早期的研究错误地将这些铁硫簇合物结合位点确定为锌结合位点，可能是因为铁硫簇合物在标准实验条件下很容易降解。确定 RNA 复制酶依赖于铁硫簇合物后，令研究人员感到振奋的是 TEMPOL 在这里可能有效，就像在之前的研究中一样，该药物在活的 SARS-CoV-2 病毒的细胞培养实验中抑制了病毒复制。

研究人员看法

“我们发现 RdRp 的催化亚基 nsp12 连接了两种铁硫金属辅助因子，”该文章的作者写道，“这些金属结合位点对于复制和与病毒解旋酶的相互作用至关重要。 稳定的氮氧化物 TEMPOL 对簇合物的氧化导致它们的分解，有效地抑制了 RdRp，并阻止了细胞培养中的SARS-CoV-2 复制。”

“鉴于 TEMPOL 的安全性以及根据我们研究中被认为具有治疗作用的剂量显示，这很令人充满希望，”Rouault 说，“然而，尤其是在病毒开始复制的病程早期，还需要进一步临床研究来确定该药物是否对患者有效。”

剂量及未来方向

根据之前在其他疾病中对TEMPOL的动物研究，作者指出，他们抗病毒实验中使用的 TEMPOL 剂量可能会在作为病毒主要目标的组织中就可以达到，例如唾液腺和肺。 因此，作者得出结论，TEMPOL 可能是一种很有前途的 COVID-19 口服抗病毒治疗方法。

该团队计划进行额外的动物研究，并将寻求机会在 COVID-19 的临床研究中评估 TEMPOL。